News publication in Haaretz Newspaper, 2016
אוהד גל-מור
6–8 minutes
על אף שחיידקים הם אורגניזמים קדומים שהופיעו על פני כדור הארץ כבר לפני כארבעה מיליארד שנים, הם גמישים ודינמיים ובעלי יכולת מופלאה לעבור שינויים גנטיים במהירות. בעקבות תכונות אלו עשויים להתפתח זנים חדשים של חיידקים, למשל כאלו שהם בעלי עמידות לאנטיביוטיקה וכאלו שהם אלימים – כלומר, מחוללי מחלות.
נשאלת השאלה איך חיידקים יכולים לשנות כך את הביולוגיה שלהם? התפתחות תכונותיהם החדשות נובעת פעמים רבות מיכולתם לרכוש דנ"א (החומר התורשתי) ממקור זר ולהטמיעו בגנום המקורי שלהם. רכישה זו נקראת "העברת גנים אופקית" והיא יכולה להתבצע באחד משלושה מנגנונים עיקריים: הראשון הוא היכולת הטבעית של החיידקים להכניס לסביבתם התוך-תאית (הציטופלסמה) מולקולות דנ"א מבחוץ דרך דופן התא ולצרפן לגנום שלהם. במנגנון השני החיידקים יכולים לקבל דנ"א זר באמצעות וירוסים שנקראים בקטריופאג'ים, שתוקפים אותם. כאשר בקטריופאג' תוקף חיידק הוא מתרבה בתוכו, ותוך כדי כך יכול לארוז במעטפת שלו גם חלקים מהדנ"א של החיידק הנתקף. וכאשר אותו בקטריופאג' יתקוף חיידק חדש הוא יעביר לו את הדנ"א שארז מהחיידק שתקף לפניו. במנגנון השלישי, אולי היעיל ביותר המוכר לנו כיום להעברה אופקית של גנים בין חיידקים, מתרחשת העברה ישירה של פלסמיד מחיידק תורם לחיידק מקבל. פלסמיד הוא מקטע דנ"א שאינו חלק מהדנ"א הכרומוזומלי ומתפקד כיחידה גנטית עצמאית המסוגלת להשתכפל בעצמה. חיידקים יכולים להעבירו מאחד לשני דרך מערכת הפרשה ייעודית ולכן יש הרואים באקט הזה, שנקרא קוניוגציה, "מין בין חיידקים".
כל שלושת המנגנונים הללו מאפשרים לחיידקים לעבור תהליך אבולוציוני מהיר ("אבולוציה בקפיצות") שבו הם מקבלים פיסת דנ"א זרה שיכולה לקודד (להכיל) עד מאות גנים שלא היו ברשותם קודם וכך לרכוש מגוון תכונות חדשות. לעתים הדנ"א הזר שנרכש מכיל גנים שמקנים תכונות אלימות, כאלו שיכולים לגרום למחלה למאכסן (האורגניזם שאותו החיידק מדביק), וכך החיידקים למעשה מקבלים יכולות אלימות חדשות. ואכן חיידקים רבים שגורמים כיום למחלות בבני אדם או בבעלי חיים התפתחו מחיידקים סביבתיים, קרובי משפחה לא-אלימים הדומים להם גנטית. אך יש לציין כי לא כל העברת חומר גנטי מחיידק אחד לאחר תביא בהכרח להגברת האלימות של החיידק ותזיק למאכסן.
דוגמה לרכישת גנים שמקנים תכונות אלימות היא האבולוציה של חיידקי השיגלה שנפוצים בארץ ושל זנים אלימים של חיידקי אי-קולי. הן השיגלה והן האי-קולי רכשו בהתפתחותם פלסמיד שמכיל גנים שמאפשרים להם לפלוש לתוך רקמת דופן המעי של המאכסן וגנים נוספים המקודדים לרעלנים (טוקסינים). כך הם יכולים לגרום למחלות כגון דלקות חריפות במערכת העיכול המלוות בשלשולים, הקאות, כאבי בטן וחום, ובמקרים מסוימים לגרום לסיבוכים קשים כגון כשל כלייתי. דוגמה נוספת היא של חיידק האנתרקס שגורם למחלת הגחלת, מחלה זיהומית חריפה שעלולה לפגוע בעור, בריאות ובמערכת העיכול. האנתרקס התפתח מחיידק לא-אלים ונפוץ שמצוי באדמה (בצילוס צראוס) לאחר שרכש שני פלסמידים. פלסמידים אלה מכילים גנים לרעלנים שגורמים בין השאר להרס של תאים, כולל תאי מערכת החיסון, מה שמוביל למחלת הגחלת.
עוד דוגמה, עכשווית ומקומית, לשינוי גנטי משמעותי של חיידקים היא של חיידקי הסלמונלה בישראל. חיידקים אלו כוללים מעל 2,600 זנים שיכולים לגרום למגוון מחלות: מכאלו שיוצרים תגובה דלקתית במעי לאחר פלישתם וכך גורמים לכאבי בטן, שלשולים, הקאות ולעתים גם חום - שחולפים מעצמם בתוך כמה ימים – ועד לכאלו שאינם נפוצים בארץ, אשר גורמים לטיפוס הבטן (מחלת חום מסכנת חיים שבה החיידק מתפשט ממערכת העיכול לאיברים פנימיים דוגמת הכבד, הטחול ומח העצם. שם הוא יכול להתרבות באופן תוך־תאי, כולל בתאים מסוימים של מערכת החיסון). בשנת 2007-2008 היינו עדים לשינוי חד ומהיר באפידמיולוגיה של חיידקי הסלמונלה בארץ. נמצא כי זן של חיידקי סלמונלה ששמו אינפנטיס הפך להיות הנפוץ ביותר מתוך עשרות זני סלמונלה המבודדים בארץ כל שנה. ריצוף מלא של הגנום שלו והשוואתו לזנים שנאספו בארץ לפני 2007 הראה כי הוא רכש בתהליך הקוניוגציה פלסמיד ענק שמקנה עמידות לכמה סוגי אנטיביוטיקה ולחומרי חיטוי מסוימים. בנוסף, אותו פלסמיד מאפשר לאינפנטיס לייצר מערכות שגורמות לו להיצמד טוב יותר לתאים של המאכסן ולחדור אליהם, וכן להיצמד בקבוצות גדולות למשטחים אנאורגניים, המקנים לו עמידות גבוהה בסביבה, למשל כאלו בלולי תרנגולות. ואכן, זן אינפנטיס זה הפך לנפוץ בחיות משק ולגורם נכבד של תחלואת הסלמונלה בבני אדם בארץ ב-2008-2015. במחקר שערכנו, חוקרים מהמעבדה לחקר מחלות זיהומיות במרכז הרפואי שיבא והמחלקה למיקרוביולוגיה ואימונולוגיה קלינית באוניברסיטת תל אביב, ופורסם בכתב העת Environmental Microbiology ב-2014, הראנו כי עכברים שהודבקו באינפנטיס עם פלסמיד האלימות פיתחו דלקת מעיים חריפה משמעותית בהשוואה לעכברים שהודבקו באינפנטיס שלא הכיל את הפלסמיד הזה.
במחקר שפרסמנו לפני כחודשיים בכתב העת mBio של האגודה האמריקאית למיקרוביולוגיה (ASM), מצאנו כי בעכברים שהודבקו בחיידקי האינפנטיס הנושאים את פלסמיד האלימות, חיידקים אלו העבירו אותו (באמצעות קוניוגציה) לחיידקי המעי של העכברים. לאחר מכן, חיידקי המעי העבירו את הפלסמיד לחיידקים אחרים בגופם של העכברים. כך התפשטו בגופם גנים המקנים עמידות לאנטיביוטיקה ותכונות אלימות, מה שעלול להפוך את החיידקים השוכנים בתוכם למזיקים יותר. כלומר, הראנו כי גם חיידקי מעי "ידידותיים" - המהווים חלק נכבד מהמיקרוביום (כלל המיקרואוגנזימים החיים בגוף בני האדם ובעלי החיים) - יכולים להעביר לחיידקים אחרים בגוף אלמנטים גנטיים אלימים.
עוד הראינו כי פלסמיד האלימות מגיב היטב לאותות סביבתיים האופייניים למעי - כגון חום גוף של בעלי חיים עם דם חם 37-41)מעלות), ריכוז נמוך של חמצן וריכוזי נתרן מסוימים באופן שמגביר את הקוניוגציה בין החיידקים. כך מוגברת תדירות העברת פלסמיד האלימות בין חיידקי המעי לחיידקים נוספים בגוף.
מחקר זה מראה למעשה כי חיידקים אלימים, המצוידים בגנים המקנים עמידות לאנטיביוטיקה ומחוללי מחלה, יכולים להעביר את תכונותיהם אלו לחיידקי מיקרוביום לא-אלימים, אשר נמצאים בכמות גדולה במערכת העיכול. ואלה בתורם יכולים להעביר את התכונות הללו לחיידקים אחרים בגוף, וכך להפוך אותם לאלימים יותר.
ד"ר אוהד גל-מור הוא ראש המעבדה לחקר מחלות זיהומיות במרכז הרפואי שיבא ומרצה בכיר במחלקה למיקרוביולוגיה ואימונולוגיה קלינית בפקולטה לרפואה באוניברסיטת תל אביב
Comments